미국 현지 학회에서 신약의 임상 3상 결과를 발표한 바이오벤처 메지온(140410)에 증시는 물론 업계의 관심이 증가하고있다. ‘인보사 사태’ ‘신라젠 쇼크’ 등 올 한해 우여곡절 많던 K바이오에게 반전의 계기가 될 수 있을지 기대를 한 몸에 받고 있기 때문이다. 하지만 아직 美FDA 통과와 시장 판매 상황을 지켜봐야 하기 때문에 섣부른 몰빵 투자는 위험하다. 지난 인보사 신라젠 사태의 교훈을 잊어서는 안될 시점이다.

18일 메지온에 따르면 메지온은 17일(현지시간) 미국 필라델피아서 개최된 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2019)서 단심실증 치료제 유데나필의 글로벌 임상 3상 톱라인 데이터를 공개했다.

유데나필은 단심실증 환자의 산소소비량을 최대화해 운동능력을 향상시킨다는 가설을 내세웠는데, 임상 결과 1차 지표인 산소소비량은 유의미한 증가를 보이지 않았으나 2차 지표인 운동성능 측정값이 향상된 것으로 알려졌다.

1차 지표를 입증하지는 못했으나, 미국 내 판매허가는 긍정적일 것으로 예측되고 있다.

유데나필은 희귀질환으로 심장을 이루는 좌심실과 우심실 중 하나만 존재(단심실)하는 선천성심장질환을 치료하는 후보물질이다.단심실환자는 혈액순환이 원활하지 않아 20세 이전에 사망하는 것으로 알려져 있다. 유데나필은 폰탄수술(우심방-폐동맥 우회술)을 한 단심실환자의 혈액순환을 원활하게 해 주는 약이다.

메지온은 지난 2016년 6월 미국에서 임상 3상을 시작해 지난 5월 끝냈다. 3개 국가, 30개 병원(미국 26개 병원, 캐나다 2개 병원, 한국 2개 병원)에서 400명을 대상으로 진행했다. 이제껏 K바이오에 대규모 환자를 대상으로 약의 유효성과 안정성을 검증하는 임상 3상은 넘기 힘든 벽이었다.

유데나필은 지난 2016년 FDA로부터 희귀의약품 지정을 받는 데 성공했다. 이럴 경우 품목허가에 성공하면 다음 의약품 개발에 사용할 수 있는 ‘우선심사(PRV)’ 혜택을 받을 수 있다. PRV를 획득하면 허가 심의기간이 기존 10개월에서 6개월 이내로 단축된다. 게다가 PRV는 1억달러가 넘는 비용에 거래도 가능하다. 신속허가가 필요한 글로벌 제약사들이 바이오벤처가 획득한 PRV를 고가에 사들이는 식이다. 업계 관계자는 “임상 3상 시험에 성공해 FDA의 품목허가를 획득한다면, PRV 혜택은 쉽게 받을 수 있을 것으로 보인다”고 밝혔다.

이 때문에 메지온의 시가총액도 급등했다. 올해 9월 초 8,000억원 선이던 시가총액이 두달 사이 2배 이상 올랐다. 14일 종가 기준으로 2조원에 근접하며 코스닥 시가총액 순위 8위에 자리했다.

진홍국 한국투자증권 연구원은 지난 8월 보고서에서 “유데나필은 희귀질환치료제인 만큼 승인에 대한 문턱이 낮은 편”이라며 “치명적 부작용만 발견되지 않는다면 판매승인을 받을 가능성이 높다”고 밝혔다.

유데나필이 최종 미 식품의약국(FDA)의 판매허가를 받으면 메지온은 미국에서 희귀의약품을 출시하는 국내 최초의 회사가 될 전망이다.

한편, 메지온은 2002년 동아제약의 연구조직이 분사한 동아팜텍으로 출발해 2012년 코스닥에 상장했고 2013년 메지온으로 사명을 바꿨다.

최근 두달 새 시가총액이 2배 이상 뛰어 오르며 어느새 코스닥에서 열 손가락 안에 드는 종목으로 거듭났다. 추가 상승여력도 충분하다는 분석이다.

다음은 메지온이 자사 홈페이지에 게재한 '유데나필' 임상 3상 결과 발표 관련 공지사항 전문이다.

Mezzion Pharma announces the presentation of the FUEL Trial data at the American Heart Association Meeting in Philadelphia

Deerfield, Illinois, November 17, 2019 /PRNewswire/ -- Mezzion Pharma Co. Ltd. (140410:KOSDAQ) today announces the presentation of data from its pivotal clinical trial for its new orphan drug for the treatment of adolescents with single ventricle heart disease.

2019년 11월17일 (주)메지온은 단심실증 환자 치료를 위한 희귀의약품에 대한 pivotal 임상시험의 데이터 발표 내용을 공개하였다.

Dr. David Goldberg, Pediatric Cardiologist, Children’s Hospital of Philadelphia presented the top line results from the FUEL (Fontan Udenafil Exercise Longitudinal Trial) at the Annual Scientific Session of the American Heart Association (AHA) and in a Mezzion Sponsored scientific symposium titled “Fontan Physiology and Results of the FUEL Trial”. The primary aim of the FUEL trial was to improve the exercise capacity in adolescents with congenital single ventricle heart disease who have undergone a series of surgeries to palliate the effect of a missing ventricle in their heart. The results of the 400 subject, double-blind, placebo-controlled study showed that the primary aim of improving exercise capacity in adolescents with congenital single ventricle heart disease (SVHD) was achieved.

필라델피아소아병원의 소아심장의인 Dr. David Goldberg는 미국심장학회(AHA)와 메지온 주관하에 열린 “폰탄 생리학과 FUEL 임상시험의 결과”라는 심포지움에서 FUEL 임상시험의 탑라인 데이터를 발표하였다. 본 임상시험의 일차 목표는 단심실로 인하여 야기된 구조적 혈액순환의 문제를 완화시키기 위하여 단계적인 수술을 거친 선천성 단심실증을 앓고 있는 청소년 환자들의 운동 능력을 향상시키는 것이었다. 400명을 대상으로 실시한 이중 맹검, 위약대비 임상시험에서 일차 목표인 단심실증 청소년 환자의 운동능력향상이 입증되었다.

The top line data from the FUEL trial, which was designed to evaluate the safety and efficacy of udenafil for the treatment of SVHD adolescents, showed that subjects taking udenafil over a 6-month period had a significant improvement in exercise capacity as measured by oxygen consumption at the ventilatory anerobic threshold (VO2 at VAT). Work rate at VAT and ventilatory equivalents of carbon dioxide at the VAT (VE/VCO2) were likewise improved. While peak VO2 also improved, the data did not reach statistical significance. VO2 at VAT measures the level of oxygen consumption at which one changes from aerobic to anaerobic activity, a clinically relevant level of exertion that is typical of what is encountered in routine exercise activity. Work rate measures the power (watts) generated at the VAT while VE/VCO2 is an index comparing the volume of CO2 with the total respiratory volume. All of these measures demonstrated statistically significant improvement in the udenafil treated group compared to the placebo treated group, as described later in this Press Release.

단심실증 청소년 환자 치료제인 유데나필의 안전성과 유효성을 확인하는 FUEL 임상의 탑라인 데이터에서 6개월간 유데나필을 복용한 환자들의 운동능력이 현저하게 향상되는 것을 VAT (유산소에서 무산소 운동으로 바뀌는 시점)에서의 VO2 (산소 소비량), work rate (운동량) 그리고 VE/VCO2 (호흡내 이산화탄소 배출 비율) 지표들을 통하여 확인할 수 있었다 VO2 at VAT이라는 지표는 유산소 운동에서 무산소 운동으로 바뀌는 시점에서 산소 소비의 정도를 측정하는 지표로써 실질적으로 일상에서 벌어지는 운동활동에서 적용할수 있는 임상적으로 더 유효한 지표이다. Work rate는 VAT 시점에서 생산된 power 값이며, VE/VCO2는 VAT 시점에서의 총 호흡량과 이산화탄소 양의 비율 관계를 보여주는 수치이다. 본 임상시험에서 이러한 지표 수치들이 위약군 대비 유데나필 복용군에서 통계학적으로 매우 유의한 것으로 확인되었다.

The FUEL trial was conducted in partnership with the Pediatric Heart Network (PHN) at a total of 30 Pediatric Heart Network [http://www.pediatricheartnetwork.org] and auxiliary sites throughout the U.S., Canada, and Korea. The PHN is funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute, part of the National Institutes of Health.

FUEL 임상은 PHN과의 파트너쉽으로 미국, 캐나다 그리고 한국에서 총 30개의 PHN 사이트와 기타 보조 사이트를 통해서 진행되었다. PHN은 미국국립보건원인 NIH의 산하기관인 NHLBI에서 펀딩을 받고 있다.

The Fontan Surgery

The Fontan operation is a palliative procedure for children born with functional single ventricle congenital heart disease. Following the Fontan operation there is no ventricular pump to propel blood into the pulmonary arteries. Instead the blood returns to the lungs via passive flow from the systemic veins. This results in a circulation characterized by elevated central venous pressure and a chronically low cardiac output. Over time, these inherent characteristics of Fontan physiology result in a predictable, persistent deterioration of cardiovascular efficiency, as marked by a progressive decline in exercise performance, a decline that accelerates after puberty. This decline in cardiovascular efficiency is associated with the development of substantial morbidities and a significantly shortened life expectancy.

폰탄수술

폰탄수술이란 선천적으로 심실이 하나 밖에 없는 심장구조를 가지고 태어난 아이들을 위한 수술이다. 폰탄수술 후에는 심실 펌프의 도움 없이 혈액이 폐동맥으로 흘러간다. 즉, 혈액이 체정맥에서 수동적으로 폐로 흘러들어 가게된다. 이러한 현상은 혈액순환에서 상승된 중심정맥압(우심장에서 측정한 정맥압)과 낮은 심박출량이라는 결과를 낳는다. 시간이 경과함에 따라 이러한 폰탄생리학의 내재적인 특징들은 예측가능하고 지속적으로 심혈관의 효율성을 악화시키고 사춘기 이후에 상태가 급속하게 나빠지는 운동능력 저하라는 형태로 나타난다. 심혈관계의 효율성 저하는 질병상태의 심각한 악화와 치명적인 수명단축과 연관 되어있다.

The Fontan Physiology and Exercise Capacity: VO2 at VAT is the appropriate measure in Fontan subjects

Exercise capacity of study participants was measured in an exercise lab using a special stationary exercise bicycle that is programmed to increase resistance so that their maximum effort can be assessed. The subject peddles the bicycle while wearing a special mask that allows for the measurement of oxygen consumption. The bicycle automatically increases in resistance requiring the subjects to increase their effort and consume increasingly more oxygen up to their maximum effort.

In the symposium, Dr. Stephen Paridon, Pediatric Cardiologist and Exercise Physiologist, Children’s Hospital of Philadelphia explained that exercise capacity can be measured by evaluating the maximal oxygen consumption at the subject’s maximal effort (peak VO2) or by measuring the oxygen consumption at the ventilatory anerobic threshold (VO2 at VAT). Peak VO2 is the classical measurement of oxygen capacity in those with two functional ventricles, and therefore was used as the primary outcome measurement in the FUEL trial. Dr. Paridon explained that the new finding from the FUEL trial and other relatively recent research suggest that peak VO2 is not the most appropriate measurement to assess exercise capacity due the unique physiology resulting from the Fontan palliation. Fontan subjects do not have a ventricle to pump the venous blood to the lung. Blood flow to the lung depends solely on the central venous pressure in the body. The central venous pressure in those who have undergone the Fontan operation is elevated at baseline, and typically rises to the degree needed to meet metabolic demands at high levels of exertion, thereby creating a limit to the amount of exercise that can be achieved. While peak VO2 demonstrated improvement of about 3.2% in the udenafil treated group vs 0% in the placebo group, statistical significance (p value=0.07) was not achieved.

폰탄생리와 운동능력: 폰탄환자에게 있어서 더 적합한 측정법은 VO2 at VAT

환자들의 운동능력은 운동능력 측정 실험실에서 운동능력의 최대치를 확인 가능하게 저항력이 증가되게끔 프로그램화된 자전거 운동기구를 사용해 측정된다. 산소소비량 측정을 위하여 특별하게 제작된 마스크를 착용하고 자전거의 페달을 움직이게 되면 자동적으로 저항이 증가되어 환자의 운동능력 최대치까지 산소를 소비하게 만든다.

심포지움에서 필라델피아 소아병원의 소아심장의이면서 운동생리학자인 Dr. Stephen Paridon은 운동능력의 측정은 환자의 최대능력치에서 최대 산소소비량을 측정하여 평가하는 방법(VO2 max)과 아니면 유산소에서 무산소로 바뀌는 시점에서의 산소소비량 (VO2 at VAT)을 측정하여 평가하는 방법이 있다고 설명했다. VO2 max는 두개의 심실을 가지고 있는 환자들의 전형적인 산소 용량의 측정법이고 이번 FUEL 임상시험의 결과치 측정의 일차지표로 사용되었다. Dr. Paridon은 계속하여 설명하기를 이번 FUEL 임상시험과 다른 최근 연구결과들에 따르면 VO2 max는 폰탄수술을 받아 독특한 생리학적 구조를 지닌 환자들에게 운동능력을 측정하는 가장 좋은 측정방법이 아니라고 하였다. 폰탄환자들은 동맥에서 흘러들어오는 혈액을 폐로 펌프해서 보낼수 있는 심실이 없고 따라서 체내의 혈액이 산소공급을 위해 폐로 돌아가기 위해선 중심정맥압에 의존하는 수밖에 없다. 폰탄환자에서는 이미 중심정맥압이 높아져 있고 운동을 하더라도 더이상 높아지기 어려울 정도이기 때문에 VO2 최대치에 도달하기란 매우 어렵다. 유데나필을 복용한 환자군에서 VO2 max값이 3.2% 향상되었고 위약군에서는 0%로 유데나필 복용군에서 운동능력 개선효과를 확인하였다. 다만, 통계학적 유의성은 달성하지 못했다 (p=0.07).

Dr. Paridon further explained that VO2 at VAT, may be a more relevant measure of exercise capacity in the Fontan physiology because it occurs at a lower central venous pressure and appears to be less limited by this unique physiology. VO2 at VAT improved by 2.9% in the udenafil group versus a 1.0 % decline in the placebo group and was statistically significant (p value=0.009). Significant improvement also was achieved in two other key parameters which independently demonstrate the Fontan subjects’ improved exercise capacity at the ventilatory anerobic threshold: work rate at VAT and ventilatory efficiency (VE/VCO2) at VAT. Dr. Paridon explained that any improvement in VO2 at VAT is clinically relevant to the SVHD patient population.

Dr. Paridon은 추가로 VO2 at VAT가 중심정맥압에 제한을 받지 않기 때문에 환자의 운동능력을 측정하는 방법으로써 훨씬 더 적합하다고 설명하였다. VO2 at VAT의 값은 유데나필을 복용한 환자군에서 2.9% 향상된 반면 위약군에서는 1.0% 감소되었고 통계학적으로 매우 유의미한 값이였다 (p=0.009). 또한 무산소 운동으로 바뀌는 시점(VAT)에서 폰탄환자의 운동능력 향상을 보여주는 독립적인 다른 두 개 주요지표에서도 현저한 향상을 보였다 (Work rate at VAT (p=0.012) 그리고 VE/VCO2 at VAT (p=0.014)). Dr. Paridon은 VAT에서의 산소소비량 향상은 단심실증 환자들에게 임상적으로 매우 의미가 있다고 설명하였다.

Regulatory Status

A meeting with the Cardiovascular and Renal Division (DCaRP) of the US FDA was held on October, 8, 2019 for the purpose of presenting the topline data from the FUEL trial and to reach a concurrence with the FDA on the path forward toward submitting a new drug application (NDA) for the approval of udenafil for improving the exercise capacity in subjects with SVHD.

The FDA provided very helpful and constructive guidance. Based on its initial review of the top line data from the FUEL trial, the FDA confirmed that Mezzion can proceed with the submission of the NDA for udenafil for improving the exercise capacity of SVHD subjects and that the submission would be “fileable” provided that the submission contained all of the required information.

Accordingly, in view of the positive results from the FUEL Trial and the safety data collected about udenafil, and in view of the constructive guidance by the FDA, Mezzion intends to expeditiously submit a New Drug Application to the FDA to seek approval for the use of udenafil to treat patients with SVHD who have undergone Fontan palliation.

신약 승인 과정 현황

2019년 10월 8일에 미국FDA의 심혈관 및 신장계열 부문(Cardiovascular and Renal Division, DCaRP)과 FUEL 임상시험의 탑라인 데이터 내용과 앞으로 유데나필의 단심실증 환자 운동능력 향상을 위한 신약허가(NDA) 신청 절차에 관하여 미팅을 진행하였다. FDA는 NDA 신청에 매우 유용하고 건설적인 가이드라인을 제시해 주었고, 이어서 메지온에게 NDA 제출을 진행할 것을 결정하였고 또한 모든 신약허가에 필요한 정보가 제공된다는 가정하에 “접수처리” 가능하다고 얘기하였다.

FUEL 임상시험의 긍정적 결과 및 다른 임상시험들로 부터 취합된 안전성 data, FDA의 건설적인 가이드라인에 맞추어서, 메지온은 신속하게 NDA를 신청하려고 하고 있다.

Mezzion’s Clinical Program

In addition to the pivotal FUEL trial, Mezzion continues forward in its clinical program in partnership with the PHN with a long-term study to evaluate the safety of udenafil (FUEL-OLE Study) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03013751) and a study to evaluate the effect of treatment on Fontan-associated Liver Disease (FALD study). Because of the elevated central venous pressure, liver fibrosis, which can lead to liver cirrhosis, is prevalent in almost all Fontan subjects starting at a very early age. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03430583).

메지온의 임상 프로그램

메지온은 추가적으로 FUEL 임상시험 외에도 PHN과의 파트너쉽을 통하여 계속하여 유데나필의 장기복용에 대한 안전성 평가를 위한 시험(FUEL-OLE Study)을 진행 중에 있고 폰탄환자의 간질환에 대한 치료 효과를 평가하기 위한 연구도 계속되어지고 있다. 거의 모든 폰탄환자들은 높은 중심정맥압으로 인하여 간경변으로 진행될 수 있는 간경화증이 매우 어린나이부터 나타나고 있는 실정이다.

Orphan Drug and Rare Pediatric Disease Status

On 31 August 2015, The Office of Orphan Products Development (OOPD) granted orphan drug status for udenafil in the treatment of single ventricle congenital heart disease with Fontan physiology [FDA Letter, OOPD, Designation Request #14-4497]. On 20 April 2017, OOPD designated udenafil for treatment of single ventricle congenital heart disease as a drug for “rare pediatric disease”.

희귀의약품과 희귀소아질환 지정 현황

유데나필은 2015년 8월 31일OOPD로부터 폰탄 생리를 가지고 있는 선천적 단심실증 환자 치료를 위한 희귀질환치료제로 지정되었고 2017년 4월 20일에 OOPD로 부터 유데나필에 대하여 단심실증 치료제로서 희귀소아질환 의약품으로 지정되었다.

New Patents

Mezzion has submitted patent filings based on the new findings from the FUEL trial. The new patents, if the claims are allowed, should further strengthen the patent position for Mezzion in the United States and elsewhere. Mezzion is not only protected by different patent families, but its exclusivity is further enhanced by other forms of protection such as regulatory and proprietary know-how. We believe that this matrix of intellectual property provides Mezzion with a unique position to provide a much-needed new pharmacotherapy to Fontan patients.

새로운 특허획득

메지온은 FUEL 임상시험에서 새롭게 발견한 사실들을 바탕으로 특허를 제출하였다. 청구사항이 받아들여지면 새로운 특허를 통해 메지온은 미국과 다른 지역에서 더 확고한 특허 포지션을 확보하게 된다. 메지온은 여러가지 특허들에 의해 독점권이 확보되어 있지만 이외에도 규제적인 보호와 자산적 노하우를 통하여 더욱 견고한 상태이다. 이러한 지적재산권의 결집이 메지온에게 있어서 새로운 약물요법이 매우 필요 시 되고 있는 폰탄환자들에게 도움을 줄 수 있는 독특한 포지션을 제공한다고 본다.

Udenafil

Udenafil is a unique phosphodiesterase (PDE)-5 inhibitor being developed in the United States (US) to improve and maintain exercise capacity in adolescents with Fontan physiology. PDE5 inhibitors are a class of medications that have demonstrated utility in reducing pulmonary vascular resistance and improving ventricular performance in patients with pulmonary hypertension (Galie et al 2005; Humpl et al 2005; Behling et al 2008; Nagayama et al 2009; Guazzi et al 2011). Udenafil is a unique PDE5 inhibitor that that has undergone Phase III testing in adolescents with Fontan physiology and has demonstrated excellent safety and tolerability in this population, in which cardiac output and exercise are limited by the absence of a sub-pulmonary ventricle.

유데나필

유데나필은 폰탄생리를 가지고 있는 청소년들의 운동능력을 향상시키고 유지시키기 위하여 미국에서 개발되고 있는 독특한 PDE5 저해제이다. PDE5 저해제는 폐동맥고혈압 환자에서 폐혈관저항과 심실의 기능을 향상시킬수 있는 특정 종류의 약물이다. 유데나필은 폐하심실이 없는 상태의 심박출량이 제한된 (따라서 운동능력이 제한된) 폰탄생리를 가지고 있는 청소년들을 대상으로 임상 1/2상을 마쳤고 뛰어난 안전성과 내성이 확인되었다.

베타뉴스 조창용 (creator20@betanews.net)
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